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固体制剂生产中料斗式混合机、提升加料机与料斗清洗机组合的应用意义与经济性

摘  要:从(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的基本特点和工具器清洗概念入手,比较了此组合与传统方法的区别,探讨了(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的意义。

关键词:(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合,工具器清洗,物料传递,cGMP,特点,意义,

    在固体制剂生产中,常离不开混合、加料传递及器具洗洗工序,而我国当前大多固体制剂生产中最突出的问题便是工具器的清洗,此问题看似小,却贯穿在整个制药生产过程中,与药品质量息息相关。就目前国内还停滞在手工清洗工具器的格局而言,若按照cGMP要求的可说明性和可追溯性来观察的话,至多可达到可说明性,而不能达到真正意义上的可追溯性。随着人们对GMP要求的进一步认知和提高,工具器清洗和物料传递的变革将越来越被人们所重视。带着此问题,笔者考察了国内制药装备市场,感到国内较多相应装备在此概念上还不完善,在寻觅解决此问题的过程中,笔者发现(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合能有效地应对上述问题。

1(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的各单机先容

1.1料斗式混合机

    混合是减少组分非均匀性的过程,混合以对流混合为主,其粒子由一个空间位置向另一个空间位置的运动,或两种以上组分在相互占有的空间内发生运动,以期达到各组分的均布。混合设备是利用各种混合装置的不同结构,使粉体物料之间产生相对运动,不断改变其相对位置,并且不断克服由于物体差异而导致物料分层的趋势。

    而混合设备又有多种形式,而料斗(又称方锥)混合设备是其中一种形式,其具备了多向混合机的特点,料斗混合机利用(方锥)料斗的翻转与左右(或单一)臂轴的角度,使物料回转时产生上下翻转、放大缩小、左右掺杂作用达到均匀混合效果,同时回转体(料斗)与回转轴线成一夹角,使得混合过程中产生强烈的翻转和切向运动,达到理想的混合效果,混合均匀度可达到99%以上,装料系数为50-80%。此类集混合与提升功能与一体,能方便配料和清洗,也是实现无尘生产的可行混合设备及固体制剂总混的设备。料斗式混合机大致可分为自动提升料斗混合机、单臂提升料斗混合机以及柱式提升料斗混合机,其共同点是料斗均能拆装,所不同之处,第一种为二端夹持,第二种为单一夹持,单臂夹持型也适应区域分隔(转动部分的隔离),第三种为单柱式可提升夹持型。

    料斗混合机由机架、回转体、驱动系统、提升系统、制动系统以及控制系统组成。将料斗推置在回转体内,就能自动将回转体提升到位、自动夹紧,压力传感器得到夹紧信号后,驱动系统工作,按设定的时间、转速进行混合。当运行达到设定的参数后,回转体就能自动垂直停止,同时制动系统工作,混合结束。然后,提升系统工作,回转体内的混合料斗下降到位,自动停止,推出混合料斗,完成混合周期,并且自动打印该批混合的完整数据。

    料斗混合机的特点;(1)料斗混合机能够自动完成夹持、提升、混合、下降等全部动作;(2)配置一台料斗混合机能配置多种规格、不同容积的混合料斗,能满足大批量、多品种的混合要求;(3)采用PLC控制,可以按设定的时间和转速完成混合工艺,并能自动打印完整数据。同时,控制系统与液气联控,具有智能、显示、调节、监视、警示等多项功能;(4)灵敏传感能确保料斗落位、提升夹持、减速制动、停车对位等操作。同时,提升系统的提升锁紧、保护机构具有双重压力联锁,确保混合料斗夹紧及混合过程的安全,也由于设有斗盖确认装置,能杜绝因误操作而引起物料倾倒。此外,传感控制系统设有红外线安全隔离装置、工作指示、安全指示、自检停车、声光报警及多个急停键,以确保生产安全。

1.2料斗清洗机

    随着料斗混合机及料斗转料设备的普遍使用和药厂生产规模的逐渐扩大,料斗之类工器具的清洗将是一个不可忽视的环节,且料斗的使用已呈大型化和多样化,人工清洗料斗与现代药厂生产实际及GMP要求有差距。为此,料斗清洗机能完善地解决这一多年未能解决的问题,其是一种适合自动清洗各种物料料斗的专门设备。

    料斗清洗机主要由清洗系统、泵站系统、空气处理系统、控制系统等组成(如图1所示)。工作时,开启清洗机的入口门,将使用过的混合料斗、周转料斗等容器推入清洗站内(出料蝶阀要处于开启状态),到位后关闭清洗机的入口门,作好清洗准备。按工艺要求设定清洗程序(热水、洗涤液、工艺用水、热风)、清洗时间和干燥时间,确认后即可开机清洗,即可按设定的程序和要求开始工作。容器的外表面由清洗站内四周的喷头进行加压喷淋清洗,内表面则由可伸缩的旋转喷头进行加压喷淋清洗,底部喷头对下料口蝶阀加压喷淋清洗。清洗完成后,设备自动进入设定的烘干程序,直到完成整套程序后,整机停止。打开清洗机的出口,将清洗好的容器推出,送入中间站存放,以备下一生产程序使用。

    料斗清洗机的特点:(1)设计了自动控系统,料斗到位后,清洗机门关闭,整机即可按设定的程序和要求开始工作,料斗清洗后自动进入热风烘干程序,直至整个操作过程完成;(2)采用PLC控制系统,全部操作可根据用户设定的程序参数自动完成,按需要进行清洗程序(热水、洗涤剂、工艺用水、热风)的设定、清洗时间和干燥时间的设定,并能自动打印所有程序数据,原始记录真实可靠,符合cGMP所要求可说明性和可追溯性;(3)由料斗清洗站、加热系统、空气处理系统和控制箱等四大部件组成,根据用户的技术要求,可按该设备安装的场地实际情况,设计出四大件之间位置的尺寸。

1.3提升加料机

    提升加料机是近几年发展起来的物料传递设备,它主要是对装有物料的料斗进行位置或方向的转移,如料斗高低位置、前后左右位置的变化或者料斗本身的翻转等。提升加料机由机座、立柱、液压提升、翻转以及回转机构等组成,靠液压传动系统完成所夹持料斗的位置转移。一般提升加料机可根据使用要求选用不同型式的提升加料机,提升加料机有固定式提升转料机(机座固定、立柱旋转、料斗上下运动及翻转)、料斗提升加料机(机座固定、立柱旋转、料斗上下运动)、移动伸缩提加料机(机座可移动、立柱可伸缩、料桶上下运动及翻转)、移动提升加料机(机座可移动、料桶上下运动及翻转)、固定提升加料机(机座固定、立柱旋转、料桶上下运动及翻转)以及层间提升机(适用二层间的提升)。

    提升加料机的特点是:优化了物料传递过程,有效地减少粉尘与交叉污染,降低了劳动强度。同时,能方便清洗与消毒,也能与其它设备有机配套使用。

2(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的应用意义

2.1(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合在制药工业的应用

    随着人们对GMP规范的进一步提高和贴近cGMP所要求可说明性和可追溯性,传统人工清洗和物料转递的模式已不能满足现代化规模生产所需,新的制药装备的诞生将对传统制药工艺的变革。就目前技术水平而言,(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合将对制药工业中粉体(固体制剂等)生产应用注入新的理念,其应用将提升制药生产工艺水准和提高药品质量,组合应用如下:

    (1)用同一混合料斗(不需转料、加料、分料)就可完成固体制剂生产各工序的方案(如图2所示):

 

    此方案混合料斗在混合器上混合后,当转到下道工序时,就成为物料输送和加料容器,物料在同一容器中依次完成各工序,不需转料、加料、分料等频繁转移过程,有效地防止粉尘与交叉污染。

    (2)同一混合料斗(不需转料、分料)就可完成原料药生产大包装工序的方案(如图3所示):

    此方案适合于非无菌原料药生产的总混工序,当混合料斗在混合器混合后,转到下道工序时,就成为物料输送和加料容器,物料在同物料在同一容器中依次完成各工序,有效地防止粉尘与交叉污染。

2.2从国内传统混合及清洗方案的弊端,看(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合在制药生产的应用意义

    在固体制剂生产过程中会形成如较多的粉末、颗粒、素片、包衣片等中间品,将这些中间品由上道工序传递下道工序时,需要有一个工器具盛放并运输到位的过程。从国内前几年大部分固体制剂生产项目的现状来看,大多采用小型不锈钢圆筒作料桶(盛装50~70kg物料),有的甚至采用“不规则”形状塑料筒,内放尼龙袋盛装,其传递过程仍延用多次人工转序的工艺,国内只有部分企业在使用提升加料机,特别是最终料桶之类工器具的清洗,国内绝大多数企业还是停留在手工清洗的水平。笔者把国内固体制剂生产中传统混合、物料传递及工器具清洗方案所存在的弊端归纳如下:

    (1)料桶量多、储存与管理不便

    以颗粒生产和三条固体制剂生产线规模为例,每班投1500kg物料,每天二班共投料量为3000kg,若以每桶盛装50kg量计算至少也要60个桶来装。由于压片和充填等设备运行消耗颗粒较慢,三至四天后就有近200只桶,给中间库和车间带来较大的压力。此外,由于桶多、盖多引起的储存和管理也不容易。

    (2)料桶频繁转序,易造成粉尘飞扬和交叉污染

    固体制剂生产原传统方案需把颗粒分装在一个个小料桶内,从混合机出料到葡京金沙(www.pj02.com)或充填机的进料口加料等过程均会造成粉尘的飞扬,污染场地、设备、操作人员等,对空气净化、环境卫生、人员健康也极为不利。同时,生产场所及生产设备也不易清洁,净化系统过滤装置极易堵塞或损坏造成过滤效果不良,净化级别降低。同时,其交叉污染的机遇增大,对药品质量不利。

    (3)生产效率低、清洗工作量大、劳动强度高

    由于料桶多,运输量和运输路线增加,操作人员的劳动强度也增大,物料的多次倒出或加入引起生产效率低。同时,所需手工清洗的场地大,清洗过程复杂,且劳动强度极大。

    (4)手工清洗不能确保清洗工艺要求

    一般来说,小料桶均为手工清洗,易疏忽,使料桶清洗不干净。同时,筒内水滴不易擦净,如干燥不彻底会造成药物吸潮,影响药品质量。

    而(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的方案却能有效可靠地解决上述问题,采用此组合的方法,达到既混合、运输及加料又能自动清洗的目的,使整个过程均为一个料斗,这的确是一个很好的方案。其料斗为移动式,将经过整粒的干颗粒全部装入这一料斗内,该料斗移至料斗式混合机的机架上进行总混合,然后再将料斗移出,推送至料斗提升机向压片或充填工序加料。在这一过程中,仅有一个料斗,一次进料,一次出料,既可做到封闭式物料输送、防止粉尘飞出、减少产品损失、避免交叉污染、不会造成人员的健康,又能降低了劳动程度、提高了生产效率、达到文明生产的要求。

2.3从清洗验证和现代制药工艺要求,看(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合在制药生产应用的意义

   从《药品生产验证指南(2003)》对设备清洗验证的目的作了定义,“设备清洗验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物,并达到可接受的合格标准,并证明此清洗程序的稳定性和重演性。”同时也指出:“应尽量使有关清洗的各项变量标准化,尽可能加以控制并测量及记录。”其中所述的稳定性和重演性也是《药品生产验证指南》03版与00版文献的区别,它凸显了cGMP可说明性和可追溯性的要求。其要求在具体清洗验证的参数中,诸如洗涤水的压力、流量、水量、水温及时间都要有量化的可靠记录。试想,手工清洗过程能对每个料桶对这些参数能有可靠详实的记录吗? 实在的回答只能是粗略的记录,而不能详实,更谈不上对每个料桶进行清洗工艺的重演。由此看来,传统手工清洗离cGMP可说明性和可追溯性的要求差之千里。

    而料斗清洗机正能弥补传统手工清洗验证的不完善之处,其采用PLC控制系统,全部操作可根据用户设定的程序参数自动完成,按需要进行清洗程序(热水、洗涤剂、工艺用水、热风)的设定、清洗时间和干燥时间的设定,并能自动打印所有程序数据,原始记录真实可靠,符合cGMP所要求可说明性和可追溯性。

    同时,考察一个制药生产企业现代程度的一个标志便是减少转序克服交叉污染,同时操作人员的简洁性。而(料斗式混合机+料斗提升加料机+料斗清洗机)组合方案真是此标志的再现,它完美地体现了文明生产的内含。

3(料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合应用的经济性

    首先看一下传统工器具手工清洗方案与料斗清洗机方案清洗方法与时间也不同(如表1所示),当然物料品种工艺制定SOP不同也略不同(下表仅参考,应根据工艺要求和验证结果而定)。

    方案1:传统混合、输送及工器具手工清洗方案,选择一个多向混合机、若干个小料桶(带盖),按工艺要求放入水槽泡浸及冲洗,最终用压缩吹干;

    方案2:组合方案,选择(自动提升料斗混合机+料斗提升加料机+料斗清洗机)按工艺要求清洗及烘干。

    有人担心组合方案的投入和运行费用太大,还不如用传统的混合、输送及工器具清洗方案来得实惠。笔者也带着此疑惑去研究此问题,真的不算不知道,一算就明白,表2即为二者方案的比较。

    以颗粒生产和三条固体制剂生产线为例,每班投1500kg物料,每天二班共投料量为3000kg模式计算。(计算过程价格为市场参考价)

    从上比较计算可看到(料斗式混合机+料斗提升加料机+料斗清洗机)组合方案远远比传统方案1要划算,试想,一个组合既能减少经济运行成本、降低劳动力及提高生产条件档次,又能满足cGMP中关于清洗方面的可追溯性,其意义不大吗?  

4.小结

    本文从药品生产的现状、运行费用比较及清洗验证角度入手,对(料斗式混合机+料斗提升加料机+料斗清洗机)组合应用作了探讨。总的来说,这一组合将为中国制药工业生产水平贴近cGMP要求、提高生产率、确保清洗验证的有效性等方面做出贡献,这一组合对推动制药工业生产现代化和现代文明生产有着现实和深远的意义。

参考文献

1.王双乐,固体制剂生产中新工艺路线与设备,中国制药装备杂志,总11辑,05/4

2.国家食品药品监督管理局,药品生产验证指南(2003),化学工业出版社,2003

本文改编于:田耀华. (料斗式混合机+提升加料机+料斗清洗机)组合的特点与意义.中国制药装备[J].总13期.2005(8)

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